Новое открытие поможет создавать улучшенные антитела для борьбы с раком

Ученые определили, как антитела могут распознавать соединение, называемое фосфогистидином – крайне нестабильную молекулу, которая, как было обнаружено, играет центральную роль в некоторых формах рака, таких как нейробластома, а также раки печени и груди, сообщает портал medicalxpress.com.

Новое открытие, сделанное учеными из института Солка, не только подтолкнуло исследователей к более продвинутому изучению фосфогистидина и его потенциальной роли в развитии рака, но также позволит ученым управлять формой и атомным составом участков связывания антител, чтобы впоследствии создавать еще более эффективные антитела. Исследование было опубликовано в Proceedings of the National Academy of Sciences.

Аминокислоты объединяются в точные последовательности, чтобы сформировать белки, при этом некоторые из них могут подвергаться химическим превращениям, способным изменить активность белка в лучшую или худшую сторону. Одним из таких преобразований является процесс, называемый фосфорилированием, когда фосфат добавляется к аминокислоте, изменяя ее форму и заряд. Ранее один из авторов научной работы выяснил, что фосфорилирование аминокислоты тирозина может управлять прогрессированием рака, открытие, которое привело к появлению множества противораковых препаратов.

Совсем недавно ученые обратили внимание на фосфорилирование аминокислоты гистидина (которая создает фосфогистидин), подозревая, что этот процесс также может играть роль в заболевании человека. Был разработан набор антител, способный связываться с фосфогистидином в белках, и использовать химически стабилизированные аналоги фосфогистидина для разработки серии моноклональных антител, которые могли бы распознавать эти формы. Следующим шагом было понять, как именно антитела могут связываться с фосфогистидином.

Чтобы узнать, как распознается фосфогистидин, им нужно было отобразить свои антитела в акте связывания фосфогистидина, и таким образом образовались кристаллы между каждым антителом, связанным с пептидом фосфогистидина. Сначала были созданы антитела для образования кристаллов, затем сами кристаллы, которые обработали рентгеновскими лучами, чтобы получить дифрактограмму. Дифракционную картину ученые перевели в трехмерную карту электронной плотности, чтобы с ее помощью различать атомные структуры антител.

Два типа кристаллических структур антител, обнаруженные командой, показали, как именно различные аминокислоты расположены вокруг фосфогистидина, чтобы прочно его связывать. Число выявленных структур более чем вдвое превышает количество ранее описанных структур фосфо-специфических антител, что дает представление о том, как антитела распознают и фосфат, и связанный гистидин. Они также показывают на структурном уровне, как два типа антител распознают разные формы фосфогистидина, и это позволит ученым создавать улучшенные антитела в будущем.